약용 구리

Nature 617권, 386~394페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

염증은 유해한 자극에 반응하여 유발되는 복잡한 생리적 과정입니다1. 이는 부상과 손상된 조직의 원인을 제거할 수 있는 면역 체계의 세포와 관련됩니다. 과도한 염증은 감염의 결과로 발생할 수 있으며 여러 질병의 특징입니다2,3,4. 염증 반응의 기초가 되는 분자 기반은 완전히 이해되지 않았습니다. 여기서 우리는 발달, 면역 및 암 진행의 맥락에서 뚜렷한 세포 표현형의 획득을 표시하는 세포 표면 당단백질 CD44가 구리를 포함한 금속의 흡수를 중재한다는 것을 보여줍니다. 우리는 과산화수소를 활성화하여 NAD(H) 산화환원 순환을 촉매하는 염증성 대식세포의 미토콘드리아에서 화학적으로 반응성이 있는 구리(ii) 풀을 식별합니다. NAD+의 유지는 염증 상태에 대한 대사 및 후생유전적 프로그래밍을 가능하게 합니다. 합리적으로 설계된 메트포르민의 이량체인 서포민(LCC-12)을 사용하여 미토콘드리아 구리(ii)를 표적화하면 NAD(H) 풀의 감소가 유도되어 대식세포 활성화에 반대되는 대사 및 후생유전적 상태가 발생합니다. LCC-12는 다른 환경에서 세포 가소성을 방해하고 박테리아 및 바이러스 감염의 마우스 모델에서 염증을 감소시킵니다. 우리의 연구는 세포 가소성의 조절자로서 구리의 중심 역할을 강조하고 대사 재프로그래밍과 후생적 세포 상태의 제어에 기초한 치료 전략을 공개합니다.

염증은 병원체를 제거하고 손상된 조직을 복구할 수 있는 복잡한 생리학적 과정입니다. 그러나 대식세포와 기타 면역 세포에 의해 통제되지 않는 염증은 조직 손상과 장기 부전을 초래할 수 있습니다. 심각한 형태의 염증에 효과적인 약물은 부족하며5,6 치료 혁신이 필요합니다7.

원형질막 당단백질 CD44는 히알루로네이트의 주요 세포 표면 수용체입니다8,9,10. 이는 일반적으로 세포 가소성12,13으로 정의되는 유전적 변형과 관계없이 뚜렷한 표현형을 획득할 수 있는 세포를 포함하는 생물학적 프로그램11과 관련되어 있습니다. 예를 들어, 염증성 대식세포는 CD44의 발현 증가로 표시되며 이러한 맥락에서 기능적 의미가 입증되었습니다14,15. 그러나 CD44와 히알루로네이트가 세포 생물학에 영향을 미치는 메커니즘은 아직 파악하기 어렵습니다. CD44가 암세포에서 철분 결합 히알루로네이트의 세포내이입을 매개한다는 최근 발견은 막 생물학을 세포 가소성의 후생적 조절과 연관시킵니다. 여기서 철분 흡수가 증가하면 유전자 조절에 관여하는 α-케토글루타레이트(αKG) 의존성 데메틸라제의 활성이 촉진됩니다. 표현19. 히알루로네이트는 폐포 대식세포(AM)에서 전염증성 사이토카인의 발현을 유도하는 것으로 나타났으며, 대식세포 활성화는 염색질 수준에서 발생하는 복잡한 조절 메커니즘에 의존합니다. 이러한 연구는 CD44 매개 금속 흡수와 관련된 일반적인 메커니즘이 대식세포 가소성과 염증을 조절하는지 여부에 대한 의문을 제기합니다.

여기서 우리는 대식세포 활성화가 CD44 상향 조절의 결과로 발생하는 미토콘드리아 구리(ii)의 증가를 특징으로 한다는 것을 보여줍니다. 미토콘드리아 구리(ii)는 NAD(H) 산화환원 순환을 촉매하여 대사 변화를 촉진하고 염증 상태를 유발하는 후생적 변화를 일으킵니다. 우리는 미토콘드리아 구리(ii)를 비활성화하는 메트포르민 이합체를 개발했습니다. 이 약물은 생체 내에서 대식세포 활성화를 반대하고 염증을 완화시키는 대사 및 후성유전학적 변화를 유도합니다.

면역 세포 활성화에서 금속의 역할을 연구하기 위해 우리는 혈액에서 분리된 인간 일차 단핵구를 사용하여 염증성 대식세포를 생성했습니다(그림 1a). 활성화 된 단핵구 유래 대 식세포 (aMDM)는 CD44, CD86 및 CD80의 상향 조절과 뚜렷한 세포 형태를 특징으로합니다 (그림 1b 및 확장 데이터 그림 1a-c).